近期，永利官网、北大-清华生命科学联合中心徐成冉课题组在《Hepatology》（《肝脏学》）杂志上发表了题为“A single-cell transcriptomic analysis reveals precise pathways and regulatory mechanisms underlying hepatoblast differentiation”的研究论文。该研究揭示了双潜能的成肝细胞分化为肝实质细胞和肝内胆管细胞的分子路径及调控机制。

肝胆细胞分化发育“默认-调控”路径

肝脏是重要的代谢调控及药物解毒器官，其结构组成和功能实现主要依赖于两类表皮细胞——肝实质细胞和肝内胆管细胞。这两类细胞是在早期肝脏发育中由双潜能的成肝细胞分化形成。然而，我们对这个分化过程的特征及调控机制并不清楚。在该研究中，课题组建立了小鼠胚胎肝脏不同发育阶段肝胆细胞的富集方法，并通过单细胞测序技术系统地绘制了肝胆细胞分化发育图谱。分析发现，早期刚形成的成肝细胞已经开启了向肝实质细胞的分化方向，开始表达肝实质细胞分化发育相关的转录调控因子，这表明成肝细胞向肝实质细胞的命运转变是一个“默认”的过程。并且，每个发育时期的成肝细胞或肝实质细胞具有发育同步性，其沿着一条“线性”路径逐步推进。与之相反，肝内胆管细胞的分化发育“分支”于成肝细胞向肝实质细胞的转变过程，受到多种转录因子及信号通路分子的调控。并且，由于特化形成的时间不同及分布位置的差异，每个发育时期的肝内胆管细胞是高度异质的。因此，对于成肝细胞的分化过程，该研究描绘了一个全新的“默认－调控”发育方式。伴随着“默认－调控”发育方式的差异，肝实质细胞和肝内胆管细胞采取不同的机制控制细胞的增殖与分化。

本课题还通过对肝内胆管细胞成熟过程的分析和肝叶体外培养系统，鉴定并验证了MAPK/PKC/ERK信号对肝内胆管细胞成熟的调控，这也是首次被鉴定出的调控肝内胆管细胞成熟的细胞信号。

MAPK信号通路的激活促进肝内胆管细胞的分化成熟

肝胆疾病越来越严重地威胁着人类的健康与生命，肝脏再生及肝胆细胞体外诱导的研究日趋重要。因此，该研究将有效地推动肝脏再生领域的发展。

北京大学徐成冉研究员为本文的通讯作者。北大-清华生命科学联合中心博士研究生杨李、王卫华和永利官网博士研究生邱伟林为本文的第一作者，美国宾夕法尼亚大学Erfei Bi教授和永利官网博士研究生郭珍为本研究做出了重要贡献。该项研究得到了国家科技部，国家自然科学基金以及北大-清华生命科学联合中心项目经费的支持。

原文链接：http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hep.29353/full