2016年1月2日，胃肠病学和肝病学领域国际顶级学术期刊Gastroenterology以长文在线发表了生物动态光学成像中心白凡课题组与天津肿瘤医院张宁团队合作的研究结果。在题为“Variable Extent of Intra-tumor Heterogeneity Revealed by Genomic Sequencing of Multiple Lesions in Patients with Hepatocellular Carcinoma”的研究论文中，研究人员通过高通量测序手段，深入研究肝癌病人肝内多种类型转移病灶的基因组信息，系统地分析了肝癌病人的肿瘤异质性，刻画了不同病灶之间的克隆进化关系，其结果对于肝癌的临床诊断、预后和治疗提供了重要的信息。

全世界范围内，肝癌每年造成超过七十万病人死亡，其致死率在所有癌症中高居第二。目前，手术切除是肝癌主要的治疗手段。但是，肝癌病人的术后复发率高，预后差，这与患者肝脏经常出现的多种类型的肝内转移有很大的联系。虽然都处在同一个肝脏，这些病灶却有着不同的特性，可以分为很多类型：原位肿瘤，肝内转移，多中心病灶，微卫星病灶和门静脉/胆管癌栓。目前为止，肝内转移的发生机制和这些不同病灶之间的克隆关系一直都没有研究清楚。

此项研究中，研究人员收集10例HBV感染的肝癌病人的43个肿瘤病灶进行基因组研究。经过外显子测序和低深度的全基因组测序，研究人员分析了这些病灶的体细胞突变，HBV插入位点，拷贝数变化等各种基因组变异情况。在同一个病人内部，所有病灶共享的基因突变比例从8%到97%不等，反映出病人不同程度的肿瘤内部异质性。由此提示我们，在一些病人中，单个病灶的测序结果不能完全反映病人肿瘤的基因组特性，这种异质性对肝癌病人的精准治疗提出了很大的挑战。

通过比较病人内部不同病灶的基因组信息，研究人员构建了这些病灶的进化树。这些进化树的结构揭示出肝癌不同病灶存在明显的分支进化过程（图1）。特别是，研究人员发现肝内转移和癌栓仅同其对应原位病灶共享一部分基因突变，但是所有卫星病灶和其对应原位病灶都共享约90%的基因突变。这个结果暗示肝内转移和癌栓转移都可能在肿瘤进展早期发生，而卫星病灶则发生于肝癌进展晚期。

图1. 10例肝癌病人的肝内不同类型病灶的进化树结构

同时，本研究中还报道了两例特殊的病人：第一例病人（P8）为多中心肿瘤，基因组测序数据表明，这个病人的6个病灶可以分为两个相互独立的肿瘤中心，它们具有完全不同的基因突变谱。在肿瘤发展中，这两个中心平行地进展和转移。进一步研究发现，虽然处在相同的肝脏中，这两个中心的病灶却有着完全不同的突变背景。这个结果反映了肿瘤内部存在复杂的构架和突变环境，只有对多个病灶同时进行基因组检测才能全面地解析复杂的肿瘤结构。

第二例病人（P5）被诊断为混合型肝癌，这个病人内部有两个完全分开的病灶，一个为肝细胞癌，一个为胆管细胞癌。根据目前的理论，这两个病灶应相互独立发生，而研究人员却意外发现这两个病灶共享了大量的基因突变，也就说明这两个表型完全不同的病灶来自共同的克隆起源。这个结果推进了混合型肝癌的分类标准，同时也提示病理分析和基因测序手段应结合起来对混合型肝癌进行研究及对相应病人进行临床诊断。

本项研究通过基因测序手段，揭示了肝癌肝内转移的异质性和遗传学机制，为肝癌的精准医疗提供了新的思路。永利官网生物动态光学成像中心白凡研究员及天津肿瘤医院张宁教授为该论文的共同通讯作者，生物动态光学成像中心谢晓亮教授和张泽民教授对本研究提供了重要指导。北京大学生物动态光学成像中心博士生薛瑞栋、李若岩和天津肿瘤医院的郭华博士及博士生郭琳是该论文的并列第一作者。本项研究得到了科技部863计划、973计划以及国家杰出青年基金的支持。

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Variable Extent of Intra-tumor Heterogeneity Revealed by Genomic Sequencing of Multiple Lesions in Patients with Hepatocellular Carcinoma.

Ruidong Xue#, Ruoyan Li#, Hua Guo#, Lin Guo#, Zhe Su, Xiaohui Ni, Lisha Qi, Ti Zhang, Qiang Li, Zemin Zhang, Xiaoliang Sunney Xie, Fan Bai*, Ning Zhang* (#equal contribution) (*corresponding author)

DOI: http://dx.doi.org/10.1053/j.gastro.2015.12.033

原文链接：http://www.gastrojournal.org/article/S0016-5085(15)01861-2/abstract